Недостающий кусочек головоломки глаукомы?


В этой статье рассматривается потенциальная роль нейропротекторной адъювантной терапии в лечении глаукомы.

Введение

Глаукома – одна из главных причин серьезного ухудшения зрительных функций и необратимой слепоты во всем мире [1]. Под этим названием понимают целую группу гетерогенных состоя­ний органа зрения, которые ведут к прогрессирующей оптической нейропатии. Экспериментальные модели (животные) не дают специалистам возможности полностью отображать патогенез глаукомы у людей, поэтому патофизиология болезни до конца не изучена [1]. Тем не менее считается, что ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) более других подвержены изменениям при глаукоме. ГКС расположены во внешнем слое сетчатки, их аксоны образуют слой нервных волокон сетчатки (СНВС), они соединяются и формируют зрительный нерв [2]. Некроз ГКС ведет к соответствующим изменениям его головки, что вызывает выпадение полей зрения у пациента. До настоящего времени диагностика и терапия глаукомы в основном были направлены на снижение внутриглазного давления (ВГД), поскольку это дает возможность отсрочить дебют и прогрессирование глаукомы, тем не менее некоторые вопросы остались без ответа. Почему у ряда пациентов с повышенным ВГД не происходит повреждения зрительного нерва? А что можно сказать о прогрессирующей глаукоме у тех людей, у которых это заболевание начинается при нормальных значениях ВГД? И почему у тех пациентов, у кого терапия ведет к понижению ВГД, все равно происходит потеря ГКС? Хотя снижение давления может быть полезным для части больных, оно не останавливает прогрессирование глаукомы полностью, поэтому не может быть единственным и окончательным способом решения проблемы. Эти вопросы привели к выделению отдельной категории заболевания – глаукомы нормального давления (ГНД).

Глаукома нормального давления

ГНД является исключением в семействе глауком, в ней отсутствует основной фактор риска – повышенное ВГД. За исключением этого, она демонстрирует все традиционные признаки заболевания, а именно: глаукоматозное повреждение головки зрительного нерва, его прогрессирующие дефекты, которые значительно глубже и ближе к фиксации, чем при других типах глаукомы [3], и открытый угол передней камеры, – но отличается наличием максимального ВГД ниже 21 мм рт. ст. Пациенты с ГНД часто имеют более низкие значения центральной толщины роговицы (ЦТР), чем пациенты с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), это приводит к искусственно заниженным показателям ВГД [4]. Если бы они были пересчитаны с использованием соответствующего корректирующего коэффициента, значительное число этих пациентов можно было бы повторно классифицировать как имеющих ПОУГ. Однако все равно останется ряд людей, у которых будет наблюдаться глаукоматозное поражение с истинно низким ВГД. Исследование, проводимое совместной научной группой по ГНД, показало, что снижение ВГД на 30 % даже у пациентов с ГНД замедляло прогрессирование заболевания [5], это делает управление ВГД по-прежнему основой их терапии. Тем не менее глаукоматозное повреждение зрительного нерва, по-видимому, относится к многофакторным явлениям, по­этому можно предположить, что ему сопутствуют сосудисто-ишемические механизмы. Это привело к изучению вариантов лечения без снижения ВГД [6].

Veko school в статье

Ряд существующих капель, таких как селективный блокатор бета-1 рецепторов бетаксалол [7] и агонист альфа-2 адренорецепторов бримомидин [8], способны воздействовать на эти сосудисто-ишемические механизмы, а также снижать ВГД. Совсем недавно исследования были направлены на методы лечения, которые вообще не учитывают ВГД, но вместо этого обеспечивают элемент нейропротекции и могут использоваться в качестве адъювантной терапии с традиционными лекарствами. Нейропротекция при глаукоме определяется как любое вмешательство, независимое от снижения ВГД, которое может предотвратить некроз ГКС. Нейропротекторные средства либо напрямую защищают ГКС [2], либо нейтрализуют воздействия химических и других внеклеточных веществ, образующихся при повреждении клеток [9]. В этой статье речь пойдет о двух таких средствах – гинкго билоба и коэнзим Q10 (CoQ10).

Патогенез глаукомы

У нас есть две основные теории для объяснения патогенеза глаукоматозной оптической нейропатии. Устоявшаяся механическая тео­рия предполагает, что ВГД вызывает растяжение ламинарных пучков и повреждает аксоны ГКС [10]. Однако в этом материале мы обратимся к менее известной сосудистой тео­рии глаукомы, которая рассматривает глаукоматозную оптическую нейропатию как результат недостаточного глазного кровотока (глазной перфузии). Основной причиной такого снижения перфузии является нарушение регуляции сосудов. Оно возникает, когда кровоснабжение неправильно адаптировано к потребностям структур, которые оно питает, и не может саморегулироваться (самонастраиваться) для удовлетворения своих потребностей [10]. Это вызывает нестабильный глазной кровоток, что приводит к ишемии и повреждению зрительного нерва [11].

Глазное кровообращение особенно сложное и нуждается в тщательном регулировании, чтобы адаптироваться к изменяющимся метаболическим потребностям во время изменений зрительной функции. Оно также должно компенсировать меняюще­еся давление перфузии и поддерживать постоянную температуру в задней части глаза [10]. Обнаружено, что при глаукоме кровоток снижается, особенно при ГНД, в том числе у пациентов, у которых она прогрессирует, несмотря на нормализованное ВГД [10]. Час­тично это связано с общим нарушением сосудистой регуляции в организме, называемым вазоспастическим синдромом, который приводит к низкому системному кровяному давлению и, следовательно, снижению глазного перфузионного давления (ГПД).

ГПД – это давление, при котором кровь поступает в глаз, представляет собой разницу между артериальным и венозным кровяным давлением. Венозное давление в глазу примерно на том же уровне, что и ВГД, которое может быть использовано в качестве суррогатного значения при расчете ГПД [12]. Для определения артериального давления требуется несколько более сложный расчет, включающий в себя средние значения сис­толического и диастолического артериального давления, и существует ряд таких формул, которые могут быть применены специа­листом [13]. Однако независимо от того, какой расчет используется, ГПД всегда будет снижено при наличии низкого кровяного давления, высокого ВГД или того и другого. Их значения также изменяются в результате циркадных ритмов и сердечных циклов, что делает ГПД естественно изменчивым и подверженным колебаниям, наиболее заметным из которых является падение артериального давления в ночное время [11, 12]. При обнаружении его значительного падения ночью может потребоваться уменьшить прием антигипертензивных препаратов, особенно перед сном [11]. Лечение любых сердечно-сосудистых нарушений, таких как анемия, гипотензия, застойная сердечная недостаточность, транзиторные ишемические атаки и нарушения сердечного ритма, в целях увеличения перфузии головки зрительного нерва также играет важную роль в управлении ГНД.

Окислительный стресс был предложен в качестве третьей причины патогенеза глау­комы [6]. Он возникает в результате дисбаланса между образованием свободных радикалов и способностью клетки противодействовать этим вредным молекулам и восстанавливать полученные повреждения. Все клетки производят свободные радикалы как естественный побочный продукт нормальной клеточной функции, но они могут образовываться в результате воздействия окружающей среды и токсинов. Свободные радикалы неустойчивы, поскольку имеют неполную электронную оболочку и постоянно ищут другие молекулы для реакции, чтобы перетянуть себе электрон и стабилизировать собственную структуру. Как только электрон захватывается свободным радикалом, вторая молекула становится им, создавая цепную реакцию, которая приводит к нарушению клеточной функции.

Свободные радикалы участвуют в ряде воспалительных и дегенеративных процессов, таких как рак, нарушения памяти, возрастная дегенерация макулы, катаракта и глаукома [6]. Было показано, что при глаукоме окислительный стресс в клеточных митохондриях [14] играет роль в гибели ГКС [6, 15] и в повреждении трабекулярной сети [16]. Вмешательства, направленные на борьбу с повышенным окислительным стрессом и потенциальную митохондриальную дисфункцию, могут оказаться полезным нейропротекторным лечением. Антиоксиданты способны стабилизировать свободные радикалы, отдавая электрон их неполной структуре, тем самым снижая уровень повреждения. Однако только снижение окислительного стресса на уровне митохондрий, по-видимому, обладает защитным действием [6].

Гинкго билоба

Гинкго билоба – древний вид растения, широко культивируемого в Китае и веками используемого в традиционной восточной медицине для лечения таких заболеваний, как астма, усталость и нарушение кровообращения. В современной медицине было показано, что употребление препаратов на основе экстракта гинкго билоба, или EGb 761, полезно при когнитивных нарушениях, деменции, потере памяти, депрессии и тревоге [17]. Биологическое и механическое сходство между болезнью Альцгеймера и глаукомой привело к дальнейшим исследованиям использования гинкго билоба при глаукоме.

Ученые обнаружили, что гинкго билоба содержит ряд химических веществ растительного происхождения, в том числе полифенольные флавоноиды и терпеноиды, известные своими антиоксидантными свойствами и способностью нейтрализовать повреждение клеток свободными радикалами. Экстракт растения удаляет бóльшую часть токсичных гинкголиевых кислот и является одним из немногих веществ, способных оказывать свое действие на уровне внутренней мембраны митохондрий ганглиозных клеток [14]. Также было показано, что он улучшает кровоток [18] за счет расширения сосудов и снижения вязкости крови [19], это может помочь в ситуации с проблемами в сосудистых компонентах, ведущих к глаукоматозному повреждению.

На сегодняшний день было проведено лишь небольшое количество рандомизированных контролируемых исследований для изучения влияния экстракта этого растения на глаукому. Первым было перекрестное исследование с двойной маскировкой 27 пациен­тов с двусторонним повреждением поля зрения, случившимся из-за ГНД. Результаты этого исследования показали значительное улучшение параметров поля зрения при использовании экстракта гинкго билобы, однако неясно, сохранятся ли эти результаты в долгосрочной перспективе [20]. Напротив, было проведено аналогичное плацебо-контролируемое перекрестное исследование на китайских па­циен­тах с ГНД, в ходе которого подобные улучшения не отмечались [21]. Хотя в этих двух исследованиях имелась схожая последовательность и продолжительность лечения, неоднозначные результаты могут быть объяснены различиями в этнической принадлежности пациентов и степени ранее существовавшего заболевания [22].

До сих пор только в одном исследовании оценивалось влияние гинкго билоба на пациентов с ПОУГ высокого давления. В нем изу­чалось влияние экстракта растения на различные маркеры окислительного стресса, повреждение поля зрения и толщину СНВС. Через шесть месяцев ученые сообщили об улучшении маркеров окислительного стресса, полей зрения и большей и меньшей толщине СНВС [23]. Также были проведены исследования кровотока, но они были направлены на визуализацию и флоуметрию, а не на оценку результатов терапии глаукомы, таких как показатели полей зрения. Несмотря на то что при использовании экстракта было установлено некоторое улучшение кровотока [18], полученные данные трудно воплотить в клиническую практику. Большинство других исследований, оценивающих влияние экстракта на головку зрительного нерва и ГКС, проводились на животных моделях, а не на людях. Тем не менее результаты до сих пор были многообещающими, демонстрировали общий нейропротекторный эффект и значительно снижали потерю ГКС [24].

Исследования на сегодняшний день ограничены по количеству и не очень убедительны, хотя их результаты показывают следующее: экстракт может предотвратить или замедлить некроз ГКС, тем не менее пока нет доказательств того, что он способен изменить течение глаукомы [17, 25]. Из-за экономического бремени самофинансирования использование экстракта часто зарезервировано для тех пациентов с ГНД или с ПОУГ, у которых она продолжает прогрессировать, несмотря на адекватное снижение ВГД. В целом экстракт гинкго билоба хорошо переносится пациентами и имеет небольшой список побочных эффектов, если используется в рекомендуемых дозах [17], хотя их трудно определить, поскольку в исследованиях использовался диапазон от 80 до 160 мг в день [18, 20, 21, 23]. Среди ученых существует также обеспокоенность по поводу его разжижающего кровь эффекта, которое описано в сообщениях о случаях осложнений, таких как кровоизлияния в сетчатку и гифема, наряду с системными – субарахноидальные кровоизлияния и субдуральная гематомв [26]. Следует соблюдать осторожность тем, у кого уже были кровотечения, или пациентам, принимающим антикоагулянты, поэтому лучше всего использовать экстракт гинкго билоба под наблюдением врача [27].

COQ10

CОQ10 также известен как убихинон, естественный компонент всех клеток организма [27]. Его можно найти в различных растительных и животных источниках, таких как растительные масла, авокадо, говядина, свинина, куриное сердце и печень, он доступен в качестве пероральной и местной биоактивной добавки. Коэнзимы помогают усилить действие энзимов в организме, при этом CОQ10 специфически воздействует на внутренние митохондриальные ферментные комплексы и играет важную роль в производстве энергии внутри клетки. Было показано, что уровни CОQ10 в сетчатке глаза человека снижаются с возрастом [29]. Дисфункция митохондрий приводит к образованию активных форм кислорода (свободных радикалов), вызывая окислительный стресс и влияя на гомеостаз кальция в структурах глаза. В совокупности это приводит к дальнейшему повреждению митохондрий и запускает цикл повреждения тканей в головке зрительного нерва и потенциальный апоптоз ГКС [28]. CОQ10 обладает сильными антиоксидантными свойствами и уменьшает повреждение клеток [6], снижает пагубное действие ишемии или реперфузии на энергетический метаболизм митохондрий [30] и ингибирует образование свободных радикалов [2].

COQ10 также защищает ГКС независимо от его антиоксидантной функции посредством механической стабилизации структуры мембраны, снижения деполяризации митохондрий, буферной активности кальция, ингибирующего действия глутамата и ингибирования активации астроглии с помощью митохондриально-опосредованных эффектов, а также прямого действия на глиальные клетки сетчатки [28]. Эти и другие аспекты нейропротекции выходят за рамки данной статьи, но они демонстрируют, что уникальные свойства CОQ10 потенциально могут принести огромную пользу при поиске нейропротекторного средства при глаукоме.

Первоначальное исследование, в котором участвовали пациенты с открытоугольной глаукомой, показало улучшение биометрических реакций сетчатки и биоэлектрических реакций коры головного мозга у тех, кого лечили с помощью глазных капель CОQ10 и витамина Е (добавление витамина Е улучшает биодоступность CОQ10) [31]. В настоящее время проводятся два рандомизированных контролируемых исследования у пациентов с ПОУГ, которые уже принимают препараты, снижающие ВГД, исследователи проводят изучение действия CОQ10 в качестве адъювантной терапии. В одном – изучается, как пероральные добавки могут влиять на функциональные и структурные изменения, выявляемые при ОКТ [15]. Во втором – будут оценены временны´е рамки прогрессирования глаукомы у большого числа пациентов с открытоугольной глаукомой, получавших глазные капли, которые содержали COQ10 и витамин Е [32]. Эти исследования должны быть завершены в ближайшем будущем.

COQ10, по-видимому, в целом хорошо переносится пациентами, лишь примерно у 1 % наблюдаются незначительные побочные эффекты при приеме пероральной добавки. Предполагается, что он оказывает некоторое разжижающее кровь и понижающее кровяное давление действие, поэтому пациенты с соответствующими ранее существовавшими заболеваниями должны принимать добавки под наблюдением врача [33]. На настоящий момент имеются очень ограниченные данные о профиле безопасности препарата для местного применения, и есть некоторые вопросы по поводу его перевода в Великобритании с медицинского устройства на лекарство, отпускаемое только по рецепту, и получения лицензии.

Заключение

Патогенез глаукомы до конца не изучен, но ясно, что он скорее многофакторный, нежели просто является следствием повышения ВГД. По мере роста наших знаний о заболевании важно рассматривать другие средства его терапии в сочетании с традиционными, направленными на понижение ВГД, хотя в настоящее время только они имеют твердую научно-доказательную базу. Несмотря на давние подтверждения наличия сосудистого компонента при глаукоме, дополнительное лечение кровотока при ней только начинает восприниматься как возможность.

Следует рассмотреть альтернативные методы лечения, поскольку пациенты с глаукомой часто теряют зрение, несмотря на адекватное медицинское или хирургическое вмешательство для контроля давления. От 5 до 10 % пациентов с глаукомой сообщают об использовании дополнительной и альтернативной медикаментозной терапии специально для лечения глаукомы [27], но почти две трети этих пациентов не говорят об этом своему врачу-офтальмологу [34]. Возможно, это должно быть целевой линией опроса во время сбора анамнеза и симптомов. Тем не менее вполне вероятно, что многие практикующие врачи воздержатся от обсуждения адъювантной терапии глаукомы из-за отсутствия надежных доказательств на данный момент. Пациенты заслуживают того, чтобы их информировали о доступных вариантах, даже если они не покрываются фондом медицинского страхования и оплачиваются из их собственных средств. В связи с проведением крупномасштабных исследований важно, чтобы практикующие врачи были в курсе новых разработок для обеспечения наилучшего лечения своим пациентам.

Список литературы

1.    Bouhenni RA, Dunmire J, Sewell A, et al. Animal mo­dels of glaucoma. J Biomed Biotech 2012: 692609.
2.    Doozandeh A, Yazdani A. Neuroprotection in glaucoma. J Ophthalmic Vis Res 2016 11 (2): 209–220.
3.    Capriolo J, Spaeth GL. Comparison of visual field defects in the low-tension glaucomas with those in the high-tension glaucomas. Am J Ophthalmol 1984 97 (6): 730–737.
4.    Mallick J, Devi L, Malik P, et al. Update on normal tension glaucoma. J Ophthalmic Vis Res 2016 11 (2): 204–208.
5.    Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group. Comparison of glaucomatous progression between untreated patients with normal-tension glaucoma and patients with therapeutically reduced intraocular pressures. Am J Ophthalmol 1998 126: 487–497.
6.    Mozaffarieh M, Flammer J. Is there more to glaucoma treatment than lowering IOP? Surv Ophthalmol 2007 52 (2): S174–179.
7.    Turaçli ME, Ozden RG, Gürses MA. The effect of beta­­xalol on ocular blood flow and visual fields in normotension glaucoma. Eur J Ophthalmol 1998 8 (2): 62–66.
8.    Feke GT, Bex PJ, Taylor CP, et al. Effect of brimonidine on retinal vascular autoregulation and short-term visual function in normal tension glaucoma. Am J Ophthalmol 2014 158 (1): 105–112.
9.    Reed K. Taking the pressure off: Nutrition’s role in glaucoma. Rev Optometry 2009: https://www.reviewofoptometry.com/article/taking-the-pressure-off-nutritions-role-in-glaucoma [Accessed 21/10/2021].
10.    Flammer J, Orgül S, Costa VP, et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog Ret Eye Res 2002 21: 359–393.
11.    Killer HE, Pircher A. Normal tension glaucoma: review of current understanding and mechanisms of pathogenesis. Eye 2018 32: 924–930.
12.    Weinreb RN, Liebmann JM, Pasquale LR. The role of perfusion pressure. Glaucoma Today 2017: https://glaucomatoday.com/articles/2017-jan-feb/the-role-of-perfusion-pressure [Accessed 21/10/2021].
13.    Liu JHK, Gokhale PA, Loving RT, et al. Laboratory assessment of diurnal and nocturnal ocular perfusion pressures in humans. J Ocul Pharmacol Ther 2003 19 (4): 291–297.
14.    Abu-Amero KK, Morales J, Bosley TM. Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006 47 (6): 2533–2541.
15.    Cvenkel B, Kolko M. Current medical therapy and future trends in the management of glaucoma treatment. J Ophthalmol 2020: 6138132.
16.    Zhao J, Wang S, Zhong W, et al. Oxidative stress in the trabecular meshwork (Review). Int J Mol Med 2016 38 (4): 995–1002.
17.    Kang JM, Lin S. Ginkgo biloba and its potential role in glaucoma. Curr Opin Ophthalmol 2018 29 (2): 116–120.
18.    Park JW, Kwon HJ, Chung WS, et al. Short-term effects of ginkgo biloba extract on peripapillary retinal blood flow in normal tension glaucoma. Korean J Ophthalmol 2011 25 (5): 323–328.
19.    Thiagrajan G, Chandani S, Rao Sh, et al. Molecular and cellular assessment of ginkgo biloba extract as a possible ophthalmic drug. Exp Eye Res 2002 75 (4): 421–430.
20.    Quaranta L, Bettelli S, Uva MG, et al. Effect of ginkgo biloba extract on preexisting visual field damage in normal tension glaucoma. Ophthalmology 2003 110 (2): 359–362.
21.    Guo X, Kong X, Huang R, et al. Effect of ginkgo biloba on visual field and contrast sensitivity in Chinese patients with normal tension glaucoma: A randomized, crossover clinical trial. Invest Ophthalmol Vis Sci 55: 110–116.
22.    Quaranta L, Riva I, Floriani I. Ginkgo biloba extract improves visual field damage in some patients affected by normal-tension glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014 55: 2417.
23.    Sari MD, Sihotang AD, Lelo A. Ginkgo biloba extract effect on oxidative stress marker malonildialdehyde, redox enzyme gluthation peroxidase, visual field damage, and re­tinal nerve fibre layer thickness in primary open angle glaucoma. Int J PharmTech Res 2016 9 (3): 158–166.
24.    Hirooka K, Tokuda M, Miyamoto O, et al. The ginkgo biloba extract (EGb 761) provides neuroprotective effect on retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma. Curr Eye Res 2004 28 (3): 153–157.
25.    Ige M, Liu J. Herbal medicines in glaucoma treatment. Yale J Bio Med 2020 93: 347–353.
26.    Wilkinson JT, Fraufelder FW. Use of herbal medicines and nutritional supplements in ocular disorders. Drugs 2011 71: 2421–2434.
27.    Bhartiya S, Ichhpujani P. Complementary and alternative management of glaucoma: The verdict so far. J Curr Glauc Prac 2014 8 (2): 54–57.
28.    Ahmad SS. Coenzyme Q and its role in glaucoma. Saudi J Ophthalmol 2020 43 (1): 45–49.
29.    Qu J, Kaufman Y, Washington I. Coenzyme Q10 in the human retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 50: 1814–1818.
30.    Martucci A, Nucci C. Evidence on neuroprotective properties of coenzyme Q10 in the treatment of glaucoma. Neural Regen Res 2019 14 (2): 197–200.
31.    Parisi V, Centofanti M, Gandolfi S, et al. Effects of coenzyme Q10 in conjunction with vitamin E on retinal-evoked and cortical-evoked responses in patients with open-angle glaucoma. J Glaucoma 2014 23 (6): 391–404.
32.    Quaranta L, Riva I, Biagiolo E, et al. Evaluating the effects of an ophthalmic solution of coenzyme Q10 and vitamin E in open-angle glaucoma patients: A study protocol. Adv Therapy 2019 36: 2506–2514.
33.    New glaucoma treatments. https://new-glaucoma-treatments.com/coenzyme-q10-and-the-treatment-of-glaucoma/ [Accessed 21/10/2021].
34.    Wan MJ, Daniel S, Kassam F, et al. Survey of complementary and alternative medicine use in glaucoma patients. J Glaucoma 2012 21 (2): 79–82. 

Автор: П. Шингла,
оптометрист, специализирующийся на глазных болезнях в глазной клинике Амершама (Амершам, Великобритания)

Перевод: И. В. Ластовская

Оригинал статьи опубликован в журнале Optometry Today 12.02.2022. Перевод печатается с разрешения редакции

© РА «Веко»

Печатная версия статьи опубликована в журнале «Современная оптометрия»  [2022. № 4 (153)].

По вопросам приобретения журналов и оформления подписки обращайтесь в отдел продаж РА «Веко»:

  • Тел.: (812) 603-40-02.
  • E-mail: magazine@veko.ru
  • veko.ru

Наши страницы в соцсетях:

Ближайшие события